Quali sono i problemi degli attuali test preclinici?

coltura cellu

Attualmente i metodi più utilizzati in fase preclinica sono purtroppo basati su modelli in vitro inadeguati a rappresentare la complessità in vivo, perlopiù:

  • Allestiti con cellule, tessuti o organi animali (mancato approccio human based, non si tiene conto della specie-specificità)
  • Allestiti con linee cellulari immortalizzate, che presentano differenze notevoli rispetto al tessuto da cui derivano e non ne rappresentano adeguatamente la fisiologia
  • In 2D
  • Statici e non dinamici
  • Isolati: non co-colture, non interazioni con la matrice extracellulare o suo equivalente, non comunicazione con altri tipi cellulari  (mancato approccio human relevant, non si rispettano le condizioni fisiologiche)
  • In mancanza di un approccio integrato (che preveda l’utilizzo di batterie di test diversi).
Il cariotipo della linea cellulare HeLa, una delle linee più utilizzate per allestire test in vitro: duplicazioni e riarrangiamenti cromosomici: 82 cromosomi e, oltre al normale corredo umano, presentano quattro copie del cromosoma 12 e tre copie dei cromosomi 6, 8, e 17. Si possono ancora definire "umane"?

Il cariotipo della linea cellulare HeLa, una delle linee immortalizzate più utilizzate per allestire test in vitro: duplicazioni e riarrangiamenti cromosomici.  82 cromosomi e, oltre al normale corredo umano, presentano quattro copie del cromosoma 12 e tre copie dei cromosomi 6, 8, e 17. Si possono ancora definire “umane”?

I successivi studi preclinici sono in vivo e sono basati su modelli animali (gli unici per i quali esiste un preciso obbligo legale), scarsamente rilevanti per la specie umana, sia per quanto riguarda la modellazione di malattie sia per il metabolismo dei farmaci.

Anche i metodi in silico sono sovente basati su dati provenienti da specie diverse da quella umana.

La conseguenza è che non si riesce a predire efficacemente la tossicità e l’efficacia dei farmaci, esponendo a gravi rischi i volontari nelle successive fasi cliniche e la popolazione. Attualmente oltre il 95% dei farmaci risultati innocui ed efficaci in fase preclinica, vengono scartati nelle successive fasi cliniche per inefficacia o tossicità.

Recentemente è  stata  riconosciuta l’importanza dello sviluppo e dell’applicazione di metodologie human based e human relevant e di diminuire l’affidamento ai modelli animali.  Nonostante ciò purtroppo esistono non pochi ostacoli all’adozione di tali metodologie ed una certa resistenza ad abbandonare i vecchi schemi.

Riferimenti bibliografici

Hartung T. Look back in anger – what clinical studies tell us about preclinical work. ALTEX. 2013;30(3):275-91.